Читатель, возможно, удивится: почему такие разные, можно сказать, противоположные по своему действию вещества мы поместили в одну статью?

Но в том-то и дело, что между лекарствами и яда­ми нет принципиальной разницы, если рассматривать их химическое строение и механизм взаимодействия с веществами живой клетки. Больше того, одни и те же вещества могут быть и ядами, и лекарствами. В одних случаях данное вещество — яд, в других — ле­карство. Конечно же, очень многое зависит от дозы: вещество, которое в малых дозах лечит, в больших может стать ядом.

Лекарственными снадобьями, настоями разных трав люди пользовались еще в глубокой древности. Но о действующих началах этих препаратов — кон­кретных химических соединениях, излечивающих ту или иную болезнь, узнали только в нашем столетии.

О действии некоторых лекарств мы уже говорили. Что-то разлаживается в сложном механизме живого человеческого организма, начинаются неполадки – болезни. Почему-либо некоторые органы прекращают вырабатывать свою продукцию, и это сейчас же сказывается на состоянии организма. Перестала подже­лудочная железа в нужном количестве производить инсулин — появляются признаки сахарного диабета. Лучшим лекарством в этом случае будет служить инсулин.

Но сейчас речь пойдет о лекарствах другого рода.

Для одних – яд, для других — лекарство.

В организм человека попали чужеродные живые су­щества — бактерии, вирусы. Они проникли в клетки, удобно в них устроились и стали с огромной скоро­стью размножаться, разрушая ткани организма и вы­рабатывая токсины. Человек болен. Организм борется с непрошенными пришельцами, он мобилизует своих верных защитников — белые кровяные шарики, лейкоциты.

Как помочь организму бороться с болезнью, если она вызвана нашествием микробов — живых частиц, способных к обмену веществ, размножающихся? На­верное, лучше всего подействовать на них каким-ни­будь ядом, отравить их, но только так, чтобы не при­чинить вреда самому больному. Как найти такие ве­щества, обладающие избирательным действием?

Этот вопрос задал себе немецкий врач и исследо­ватель Пауль Эрлих. Он заметил, что при введении некоторых красителей в ткани подопытных животных эти красители лучше окрашивают клетки бактерий, чем клетки животного, в которых эти бактерии живут и размножаются. Напрашивался вывод: можно найти такое вещество, которое настолько «закрасит» бакте­рию, что она погибнет, но в то же время не тронет ткани человека.

В 1904 г. Эрлих нашел краситель, который внед­рялся в одноклеточные бактерии трипаносомы, вызы­вающие у человека сонную болезнь. Вместе с тем для мышей, на которых проводились опыты, этот краси­тель был безвреден. Эрлих опробовал краситель на зараженных мышах; болезнь у них протекала легче, но все же краситель был слабым ядом для бактерий. Тогда Эрлих ввел в молекулу красителя атомы мышьяка— сильнейшего яда для бактерий и для теплокровных животных, а значит, и для мышей. Но Эрлих надеялся, что краситель «утащит» весь мышь­як в клетки бактерий, мышам же его достанется сов­сем немного.

Так и получилось. Но еще несколько лет понадо­билось ученому, чтобы «доработать» свое лекарство. В 1909 г. было синтезировано вещество, избирательно поражавшее трипаносомы, но малотоксичное для теплокровных животных. Это вещество имеет сложное название: 3,3'-диамино-4,4'-дигидроксиарсенобензол. В его молекуле два атома мышьяка. Оказалось, что это вещество — хорошее средство не только против трипаносомы, но и против бледной спирохеты — воз­будителя сифилиса (это средство назвали сальварса­ном).

Так начиналась химия синтетических лекарственных препаратов.

Почему стрептоцид лечит?

В 30-е годы нашего столетия вошли в моду сульф­амидные, или сульфаниламидные, препараты, и в пер­вую очередь — пара-аминобензолсульфамид, так на­зываемый белый стрептоцид. Это довольно простое соединение: производное бензола с двумя заместителями — сульфамидной группой SO₂NH₂ и аминогруп­пой.

Стрептоцид оказался очень хорошим противобактериальным средством. Было синтезировано множе­ство производных стрептоцида — атом водорода в сульфамидной группе заменяли на самые разные ра­дикалы. Многие из таких производных прижились в медицинской практике — норсульфазол, фталазол, сульгин. Вот формулы некоторых лекарств.

По размерам и химическим свойствам пара-аминобензолсульфамид (и его производные) очень по­хож па пара-аминобензойную кислоту. Когда мы вво­дим в организм, зараженный бактериями, сульфа­мидный препарат, бактерия, «не разобравшись», на­чинает синтезировать фолиевую кислоту, используя вместо амннобензойной кислоты стрептоцид. Ошибка обнаруживается слишком поздно. Аналог фолиевой кислоты с сульфамидной группой вместо остатка пара-аминобензойной кислоты — это отнюдь не фолиевая кислота, он не может работать как фактор роста. Развитие бактерий приостанавливается. Вот как выглядят формулы фолиевой и «псевдофолиевой» кислот соответственно.

Если же вместе с сульфамидным препаратом бак­терию «кормить» еще и n-аминобензойной кислотой, то действие сульфаниламида проявляется гораздо слабее: ведь в этом случае образуется и «настоящая» фолиевая кислота.

Сульфамидные препараты используются для залечивания ран, в которые могут попадать различные бактерии (стрептоцид), лечат ими и болезни желудка (сульгин, фталазол), и простудные заболевания '(норсульфазол).

Лекарственных препаратов великое множество. Расскажем еще об одной группе — о производных са­лициловой (или орто-гидроксибензойной) кислоты. Ее можно рассматривать как бензойную кислоту, со­держащую в орто-положении гидроксил, либо как фенол, содержащий в орто-положении карбоксиль­ную группу.

Салициловая кислота — сильное дезинфицирую­щее средство, а ее натриевую соль применяют при ревматизме. Из салициловой кислоты получают мно­жество лекарственных веществ. Наиболее знаменит сложный эфир салициловой кислоты и уксусной (в этом эфире салициловая кислота выступает как фенол) — ацетилсалициловая кислота, или аспирин; его применяют как жаропонижающее средство.

Сложный эфир из салициловой кислоты с фено­лом — это салол, антисептик, применяемый при желудочных заболеваниях. Наконец, заместив в бен­зольном кольце атом водорода на аминогруппу, по­лучаем пapa-аминосалициловую кислоту (ПАСК) — эффективное противотуберкулезное средство.

Микробы против микробов

Еще в прошлом веке ученые-микробиологи (Пастер, Мечников) догадывались, что для борьбы с некоторыми микробами можно привлечь другие микроорганизмы. В начале 70-х годов XIX века В. А Манассеин и А. Г. Полотебнов обнаружили, что наиболее
агрессивными по отношению к своим невидимым со­ братьям являются плесневые грибы из рода Penicillium.

Прошло более пятидесяти лет... В 1928 г. английский исследователь Флеминг работал в Лондонском госпитале Сент-Мэри со штам­мами микроорганизмов Staphylococcus aureus. Штам­мы, как это обычно делается, выращивались в чаш­ках Петри — плоских стеклянных сосудах. Однажды в одной из чашек выросла колония какого-то грибка, Вокруг этой колонии стафилококки росли медленнее, соседи явно не уживались друг с другом. Флеминг выделил этот грибок и исследовал его свойства. Гри­бок назывался Penicillium notatum.

Долго не удавалось выделить химическое соеди­нение, которое производил грибок и которое так пагубно действовало на микроорганизмы; грибок выра­батывал его очень мало, и к тому же оно было очень нестойким. И только в 1940 г. нескольким ученым Оксфордского университета удалось выделить соеди­нение, обладающее удивительными антибактериаль­ными свойствами. Его назвали пенициллином. (У нас в стране производство пенициллина было налажено в суровые годы Великой Отечественной войны груп­пой ученых под руководством 3. В. Ермольевой.). В 1945 г. была установлена структура нового веще­ства, которая через два года была подтверждена его полным химическим синтезом.

В молекуле пенициллина два конденсированных цикла — пятичленный с серой и азотом  и четырехчленный с азотом.

Бензильную группу С₆Н₅СН₂ — можно заменить на другие группировки; получим разновидности пени­циллина.

Пенициллин относится к так называемым антибио­тикам — веществам биологического   происхождения, которые обладают свойством подавлять рост микроорганизмов. Сырьем для промышленного получения служат некоторые плесневые грибы — ближайшие родственники тех, что употребляются для изготовле­ния знаменитых сыров рокфор и камамбер (этот спо­соб дешевле и проще синтетического). Благодаря долгой работе многих ученых удалось вывести виды грибков, способные производить огромное количество пенициллина. Этот препарат применяется для лечения болезней, вызываемых стафилококками, стрептокок­ками, пневмококками, гонококками и другими микро­бами.

Антибиотиков сейчас известно очень много. Они имеют различное химическое строение. Молекула стрептомицина, например, состоит из трех углеводных остатков. Молекула грамицидина С, выделенного советсткими учеными, построена из аминокислот, обра­зующих кольцо; интересно, что одна из аминокислот представлена D-формой — это D-фенилаланин.

Как же действуют антибиотики? Они весьма раз­личаются по своей химической структуре — здесь и углеводы, и гетероциклы, и полипептиды. Различают­ся они и механизмом действия на вредные бактерии.

Например, известно, что пенициллин не дает возмож­ности бактерии производить вещества, из которых она строит свою клеточную оболочку. А бактерия без оболочки — уже не бактерия.

Тетрациклин и стрептомицин (и некоторые другие антибиотики) не позволяют бактерии синтезировать специальные белки, нарушая таким образом ее жиз­ненный цикл. Антибиотик актиномицин вмешивается в процесс образования белка на самой ранней стадии — па стадии биосинтеза матричной РНК на моле­куле ДНК. Тетрациклин препятствует прикреплению РНК к рибосоме. Стрептомицин вместо РНК вклини­вается в рибосому и все время «путает» процесс счи­тывания с мРНК. К сожалению, бактерии постепенно приспосабливаются к присутствию антибиотиков; по­являются новые штаммы, на которые данный антибио­тик уже не действует. Поэтому перед микробиолога­ми, фармакологами и химиками постоянно стоит за­дача создания новых антибиотиков, чтобы держаться «впереди микробов» в этом соревновании.

Многоликие алкалоиды

В 1943 г. швейцарский химик А. Гофман исследовал различные вещества основного характера, выделяе­мые из растений. Эти вещества, содержащие атом азота, называются алкалоидами (т. е. подобными ще­лочам). Однажды химик случайно взял в рот немного раствора диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД), выделенного из спорыньи,— грибка, растущего на ржи. Через несколько минут у исследователя появились при­знаки шизофрении — начались галлюцинации, созна­ние помутилось, речь стала бессвязной. «Я чувствовал, что плыву где-то вне своего тела, — описывал впо­следствии свое состояние химик. — Поэтому я решил, что умер». Спустя 12 часов все эти симптомы прошли, и Гофман понял, что он открыл сильнейший наркотик, галлюциноген. Оказалось,  что  достаточно  0,005 мг ЛСД попасть в мозг человека, чтобы вызвать галлю­цинации.

Собственно, Гофман мог предполагать, что ЛСД окажет такое действие на мозг, и обращаться с ним поосторожнее. Ведь многие алкалоиды принадлежат к нервным ядам, наркотикам. Еще с 1806 г. был изве­стен морфин, выделяемый из сока головок мака.

Мы уже говорили, что лекарства и яды — нередко вещества одной природы и что в небольшой концент­рации яды могут выступать как лекарства. Действительно, морфин — очень хорошее обезболивающее средство. Однако при длительном применении этого препарата у человека вырабатывается к нему при­вычка, организму требуются все большие дозы парко» тика. Развивается наркомания; проявляются характер­ные симптомы: человек худеет, испытывает слабость, резко снижаются его умственные способности. Таким же действием обладает сложный эфир морфина и ук­сусной кислоты — героин.

В маковом соке — опии содержится помимо силь­ных наркотиков еще и такой полезный алкалоид, как папаверин. Это сосудорасширяющее средство, помо­гающее при гипертонии.

Алкалоиды — весьма обширный класс органиче­ских соединений, оказывающих самое различное дей­ствие на организм человека. Здесь и сильнейшие яды (стрихнин, бруцин, никотин), и полезные лекарства (пилокарпин — средство для лечения глаукомы, атро­пин — средство для расширения зрачка, хинин —  препарат для лечения малярии). К алкалоидам от­носятся и широко применяемые возбуждающие ве­щества — кофеин, теобромин, теофиллин.

Интересно, что некоторые алкалоиды являются противоядиями по отношению к своим собратьям. Так, в 1952 г. из одного индийского растения был выделен алкалоид резерпин, который позволяет лечить не толь­ко людей, отравившихся ЛСД или другими галлюци­ногенами, но и больных, страдающих шизофренией,

Несколько слов о снотворных

Вещества, вызывающие сон, относятся к разным клас­сам, но наиболее известны производные барбитуровой кислоты. Эти соединения получаются при взаимодействии диэфиров замещенных малоновых кислот с мо­чевиной. Так, если взять диэфир диэтилмалоновой кислоты, то получим диэтилбарбитуровую кислоту, называемую также вероналом, или барбиталом,

Из фенилэтилмалоновой кислоты получается люми­нал (фенобарбитал), из других замещенных малоно­вых кислот — мединал, амитал, нембутал, эвипан и т.д. Все эти вещества — очень эффективные, относительно безвредные снотворные средства, широко применяю­щиеся в медицине.

Если болит голова

У вас заболела голова и вы глотаете таблетку амидо­пирина (пирамидона), не задумываясь о структуре этого вещества. Но когда боль пройдет, вам, может быть, будет интересно узнать кое-что об этом ле­карстве.

Амидопирин представляет собой производное гетероцикла пиразолона. Одно из простейших производ­ных этого соединения — 1-фенил-2,3-диметилпиразо-лон-5 также применяется в медицине под названием антипирина. В антипирин легко ввести аминогруппу, а прометилировав эту группу, мы и получаем амидо­пирин.

Если же вместо одной метильной группы ввести в аминопроизводное антипирина группировку CH₂SO₃Na, то перейдем к соединению, известному под названием анальгин. Болеутоляющее действие этого вещества еще сильнее, чем у амидопирина.

Соединения, подавляющие чувствительность к бо­ли, относятся совсем к другому классу. Мы имеем в виду широко применяемые в медицинской практике анестезирующие средства анестезин и новокаин. Оба эти вещества — производные «пара-аминобензойной» кислоты.

Как ни много известно лекарств, как ни богат их вы­бор, предстоит еще немало сделать в этой области. Надо сказать, что лишь в последние десятилетия на­чался действительно интенсивный поиск лекарствен­ных препаратов. Мы сейчас пользуемся в основном лекарствами, которые стали известны только лет де­сять — двадцать назад.

Как же в наше время создаются новые лекарства? В первую очередь нужно найти биологически актив­ное соединение, оказывающее то или иное благопри­ятное воздействие на организм. А это задача очень нелегкая. Существуют несколько принципов такого поиска.

Весьма распространен эмпирический подход, не требующий знания ни структуры вещества, ни меха­низма его воздействия на организм. Тут можно выде­лить два направления. Первое — это чисто случайные открытия. Нетрудно представить, например, как было случайно открыто слабительное действие фенолфта­леина (пургена) — известного индикатора на щелочь; о том, как было обнаружено галлюциногенное действие некоторых наркотических веществ, мы уже гово­рили. Другое направление — это так называемый метод «просеивания», когда сознательно, с целью вы­явления нового биологически активного препарата проводят испытания многих химических соединений.

Насколько это трудоемкая работа, показывает такая статистика: в среднем из каждых трех тысяч исследованных на биологическую активность соединений лишь одно достигает стадии клинических испытаний, Но испытания препаратов в клиниках, на людях — это уже последняя стадия исследования. Начинается же работа со штаммов микроорганизмов, затем перехо­дят к экспериментам с подопытными животными — мышами, морскими свинками, кроликами.

Существует и так называемый направленный син­тез лекарственных веществ. В этом случае оперируют с уже известным лекарственным веществом и, незна­чительно модифицируя его, проверяют в опытах с жи­вотными, как эта замена влияет на биологическую ак­тивность соединения. Порой достаточно минимальных изменении в структуре вещества, чтобы резко усилить или совсем спять его биологическую активность. При­мер: в молекуле морфина, который обладает сильным болеутоляющим действием, заменили всего один атом водорода на метильную группу и получили другое ле­карство — кодеин. Болеутоляющее действие кодеина в десять раз меньше, чем у морфина, но зато он ока­зался хорошим средством против кашля. Заменили два атома водорода на метил в том же морфине — по­лучили тебаин. Это вещество >же совсем «не рабо­тает» как обезболиватель и не помогает при кашле, но вызывает судороги.

В очень редких пока еще случаях успешным ока­зывается поиск лекарственных веществ на основе об­щетеоретических представлений о механизме биохи­мических процессов и норме и патологии, об аналогии этих процессов с реакциями вне организма и о факто­рах, влияющих на такие реакции. Примером такой удачи может служить новый противоожоговый препа­рат дибунол, разработанный под руководством ака­демика Н. М. Эмануэля и ранее известный как инги­битор реакций, протекающих при участии свободных радикалов.

Часто за основу лекарственного вещества берут природное соединение и путем небольших изменений в структуре молекулы получают новый препарат. Именно так, химической модификацией природного пеницилина, получены многие его полусинтетические аналоги, например, оксациллин (в молекуле пенициллина метиленовую группу СН₂ «заменили» на остаток метилизооксазола)

Но вот биологически активное соединение отобрано из тысяч похожих на него, но менее удачливых «со­братьев», определена его формула и структура. Преж­де чем оно станет лекарством, ему предстоит немалый путь. Надо исследовать, не является ли это вещество ядовитым, не оказывает ли на организм каких-то по­бочных воздействий. Это выясняют биологи и медики, А потом снова очередь за химиками — они должны предложить наиболее оптимальный способ, каким это вещество будут получать в промышленности. Иногда синтез нового соединения сопряжен с такими трудно­стями и оно обходится так дорого, что ни о каком применении его в качестве лекарства на данном этапе не может быть и речи. И все же некоторые вещества проходят весь этот «тяжкий путь», становятся лекар­ствами, помогают нам одолевать недуги.